Dlaczego znajomość tego mechanizmu jest tak ważna? Odpowiedź na obniżenie dostępności tlenu jest ważna w fizjologii m. in. wysiłku fizycznego, gdy w intensywnie pracujących mięśniach zaczyna brakować tlenu, w anemiach, podczas rozwoju płodu i łożyska czy dla wytwarzania nowych naczyń krwionośnych, które zapewnią lepszą dostawę tlenu do komórek.
Mechanizm ten jest też bardzo istotny dla komórek nowotworowych, którym umożliwia przeżycie i adaptację metabolizmu do warunków niedotlenienia, jakie same stwarzają przez niekontrolowany rozrost nowotworu. Zarówno aktywacja, jak i hamowanie odpowiedzi komórek na niedobór tlenu mogą więc być bardzo pomocne w leczeniu wielu chorób.
Już od lat 80-tych XX wieku było wiadomo, że obniżenie dostępności tlenu dla organizmu (np. w sytuacji, gdy znajdziemy się na dużej wysokości nad poziomem morza) indukuje syntezę w nerkach hormonalnego białka - erytropoetyny. Erytropoetyna stymuluje wytwarzanie czerwonych komórek krwi - erytrocytów, dostarczających tlen do tkanek, co przyczynia się do lepszego zaopatrzenia innych komórek organizmu w tlen. W jaki jednak sposób organizm "wie", że tlenu brakuje i że należy wzmóc produkcję erytropoetyny (i szeregu innych białek)? Odpowiedź na to właśnie pytanie przyniosły badania tegorocznych laureatów nagrody Nobla.
Zespoły Gregga Semenzy i Petera Ratcliffe'a badając regulację indukcji ekspresji genu kodującego erytropoetynę wykazali, że mechanizm detekcji obniżonego poziomu tlenu jest obecny w większości komórek, nie tylko w komórkach nerek.
Zespół G. Semenzy zidentyfikował w komórkach wątroby hodowanych in vitro kompleks białek, który wiązał się z określonym fragmentem DNA w sposób zależny od tlenu. Późniejsze prace zespołu wykazały, że w skład tego kompleksu, określanego jako czynnik indukowalny przez niedotlenienie (ang. hypoxia-inducible factor, HIF) wchodzą dwa białka wiążące się z DNA; jedno z nich określane jest symbolem Hif-1α.
W warunkach dobrej dostępności tlenu, białko Hif-1α jest wytwarzane w małych ilościach i po związaniu się z innym białkiem - ubikwityną rozkładane w proteasomach, - strukturach odpowiedzialnych za rozkład białek na małe peptydy (za odkrycie proteasomu w 2004 otrzymało nagrodę Nobla trzech badaczy, wśród nich Aaron Ciechanover, doktor honoris causa Uniwersytetu Łódzkiego i Uniwersytetu Medycznego w Łodzi). Gdy spada dostępność tlenu, zwiększa się biosynteza Hif-1α i hamowany jest jego rozkład. Wtedy białko to może wnikać do jądra komórkowego i wiązać się z odpowiednimi fragmentami DNA, aktywując geny kodujące szereg białek, ułatwiających komórkom życie w warunkach niedotlenienia.
W jaki sposób zmniejszenie dostępności tlenu hamuje rozkład Hif-1α w proteasomach? Odpowiedź na to pytanie przyniosły badania Williama Kaelina. Uczony ten badał dziedziczną chorobę von Hippel-Lindaua (chorobę VHL). Choroba ta wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem zachorowania na pewne rodzaje nowotworów w rodzinach, w których dziedziczone są zmutowane formy genu VHL (nazwanego tak od nazwy choroby). Kaelin wykazał, że gen VHL koduje białko (białko VHL), które zapobiega nowotworzeniu oraz że komórki nowotworowe nie mające funkcjonalnego genu VHL wykazują wysoki poziom aktywności genów aktywowanych przez niedotlenienie. Poziom ten ulega normalizacji po wprowadzeniu do komórek prawidłowego, niezmutowanego genu VHL. Odkrycia te wskazywały, że białko VHL uczestniczy w regulowaniu odpowiedzi na niedotlenienie.
Zespół Ratcliffe'a wykazał, że białko VHL wiąże się z Hif-1α i jest niezbędne dla degradacji Hif-1α w obecności wysokich stężeń tlenu. W 2001 roku niezależnie od siebie Kaelin i Ratcliffee opublikowali artykuły dowodzące, że w warunkach wysokiego stężenia tlenu białko Hif-1α ulega hydroksylacji - grupy hydroksylowe (-OH) są wprowadzane do dwóch reszt aminokwasu proliny. Zespół Ratcliffe'a zidentyfikował następnie enzymy (hydroksylazy proliny) odpowiedzialne za tę modyfikację. Była to więc seria odkryć - kolejnych kroków na drodze do wyjaśnienia zagadki mechanizmu odpowiedzi komórek na obniżenie dostępu tlenu.
Uniwersytet Łódzki to największa uczelnia badawcza w centralnej Polsce. Jej misją jest kształcenie wysokiej klasy naukowców i specjalistów w wielu dziedzinach humanistyki, nauk społecznych i ścisłych. UŁ współpracuje z biznesem, zarówno na poziomie kadrowym, zapewniając wykwalifikowanych pracowników, jak i naukowym, oferując swoje know-how przedsiębiorstwom z różnych gałęzi gospodarki. Uniwersytet Łódzki jest uczelnią otwartą na świat - wciąż rośnie liczba uczących się tutaj studentów z zagranicy, a polscy studenci, dzięki programom wymiany, poznają Europę, Azję, wyjeżdżają za Ocean. Uniwersytet jest częścią Łodzi, działa wspólnie z łodzianami i dla łodzian, angażując się w wiele projektów społeczno-kulturalnych.
Zobacz nasze projekty naukowe na https://www.facebook.com/groups/dobranauka/https://www.facebook.com/groups/dobranauka/
Materiał źródłowy: dr hab. Izabela Sadowska-Bartosz i prof. Grzegorz Bartosz
Redakcja: Centrum Promocji UŁ